IRW-PRESS: Medigene AG: Medigene präsentiert überlegene TCR-T-Zell-Funktionalität
bei Verwendung eines kostimulatorischen Switch-Proteins

Planegg/Martinsried (IRW-Press / 02.05.2024) - Die Medigene AG (Medigene oder das "Unternehmen",
FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung
und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentierte auf
dem 7th International Neoantigen Summit, der vom 29. April bis zum 1. Mai 2024 in Amsterdam,
Niederlande, stattfand, eine überlegene Funktionalität von T-Zell-Rezeptor-modifizierten
(TCR)-T-Zellen bei Kombination von 3S-TCRs mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und
sicher) mit dem PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein (CSP).

Die Präsentation mit dem Titel "KRAS Mutation-Specific TCR-T Cells are Empowered for
Improved Multi-Functionality & Durability by Inclusion of a Costimulatory Switch Protein" ist
auf der Website von Medigene unter https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar.

Die Überwindung der immunsuppressiven Mikroumgebung (TME) eines soliden Tumors stellt eine
wesentliche Hürde für nachhaltige TCR-T-Therapien bei Patienten dar. Die PD-1/PD-L1-Achse
unterdrückt die Aktivierung, Vermehrung, Überlebensfähigkeit, Zytokinsekretion und
Zytotoxizität von T-Zellen im TME, wenn Tumorzellen PD-L1 aufweisen. Das PD1-41BB CSP des
Unternehmens wirkt diesem Selbstverteidigungsmechanismus des Tumors gegen T-Zellen wirksam entgegen,
da hier die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB
ersetzt wurde. TCR-T-Zellen, die das CSP exprimieren, zeigen eine verbesserte Funktionalität,
da das eigentlich hemmende Signal des Tumors aktivierend auf sie wirkt.

"Unser PD1-41BB CSP ist ein proprietärer Bestandteil unserer End-to-End (E2E) Plattform.
Diese innovative Technologie kann mit verschiedenen 3S-TCRs mit optimaler Affinität, die auf
Krebs-Testis-Antigene oder Neoantigene abzielen und mittels unseres
Hochdurchsatz-TCR-Entdeckungsprozesses generiert wurden, kombiniert werden", sagte Dr. Selwyn Ho,
Chief Executive Officer bei Medigene. "Umfassende in-vitro-Untersuchungen unterstreichen die
erheblichen Vorteile der Verbesserung von 3S-TCRs mit unserem PD1-41BB CSP und belegen das enorme
Potenzial zur Überwindung des immunsuppressiven TME solider Tumore. Diese innovative
Kombination verspricht eine verbesserte und anhaltende Wirksamkeit von TCR-T-Therapien bei schwer zu
behandelnden soliden Tumoren. Das PD1-41BB-CSP kann nicht nur zur Verbesserung von TCR-T-Therapien
eingesetzt werden, sondern kann auch die Funktionalität anderer Zelltypen verbessern und
könnte in chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapien eingesetzt werden."

"Unsere innovative Methode zur Entdeckung von TCRs hat es uns ermöglicht, TCRs zu
identifizieren, die über besondere zusätzliche Eigenschaften verfügen und in
Abwesenheit des CD8-Co-Rezeptors, eigentlich ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr,
funktionsfähig sind." 

Die vorgestellten Daten zeigten die außergewöhnliche Spezifität und
Sensitivität von TCR-T-Zellen, die das PD1-41BB-CSP zusammen mit einem von drei verschiedene
3S-TCRs exprimieren, die das mKRAS (mutant Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue)
G12V-Neoantigen erkennen. Dies zeigte sich in einer erhöhten Sekretion von Interferon gamma
(IFN), die nur nach Stimulation der TCR-T-Zellen mit mKRAS G12V-positiven Tumorzellen vorlag, nicht
aber nach Stimulation mit Tumor- oder gesunden Zelltypen, die das natürlich vorkommende
Wildtyp-KRAS-Protein exprimierten. Jeder der drei 3S-TCRs wies eine außergewöhnlich hohe
Sensitivität für das mKRAS-G12V-Neoantigen auf, was durch ihre Aktivierung durch
äußerst geringe Mengen des mKRAS-G12V-Peptids belegt wurde. Die Koexpression des PD1-41BB
CSP verbesserte die Funktionalität der TCR-T-Zellen erheblich und ermöglichte eine
anhaltende Zytotoxizität gegen 3D-Tumor-Sphäroide während mehrmaliger
Tumorexposition, was die starke Anti-Krebs-Aktivität der TCR-T-Zellen unterstrich.

Schließlich wiesen alle drei 3S-TCRs ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf.
TCR-T-Zellen, die einen der 3S-TCRs in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP exprimierten, wurden weder
zur Sekretion von IFN veranlasst noch griffen sie gesunde Zellen aus wichtigen Geweben oder Organen
an, was ihre selektive Zytotoxizität gegenüber Krebszellen ohne Toxizität für
gesundes Gewebe belegte.

Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die
Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert
hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es
dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als
auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen werden dann
verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide
Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit,
Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten
sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes
führendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres
2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte
https://medigene.de/. 

Über Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien
von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die
T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die
patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so
TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient
abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten
gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die
Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische
Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten
TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur
Krebsbekämpfung verabreicht werden.

Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden
können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende
Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte "Checkpoint-Proteine" wie den
"Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den
natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt
also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren
führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der
primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch
kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des
4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der
T-Zell-Reaktionen.

Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf
den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne
von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das
Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die
TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart
von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere
Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein
übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen
eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des
immunsuppressiven Faktors TGFß - beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige
Umgebung um den Tumor herum sind.

Über KRAS

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen
sogenannten Guanosin-5-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen
bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das
Überleben.

Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft
tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der
Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen
im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von
Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und
fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien
macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen
diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im
Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und
möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum
an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser
einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung
von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.

Diese Mitteilung enthält bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen. Diese spiegeln die
Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung wider. Die von Medigene tatsächlich erzielten
Ergebnisse können von den Feststellungen in den zukunftsbezogenen Aussagen erheblich abweichen.
Medigene ist nicht verpflichtet, in die Zukunft gerichtete Aussagen zu aktualisieren. Medigene®
ist eine Marke der Medigene AG. Diese Marke kann für ausgewählte Länder Eigentum oder
lizenziert sein.

Aus Gründen der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechterspezifische Differenzierung
verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung für beide
Geschlechter.

Medigene AG
Pamela Keck
Tel.: +49 89 2000 3333 01
E-Mail: investor@medigene.com

Falls Sie die Zusendung von Informationen über Medigene zukünftig nicht mehr
wünschen, bitten wir um eine entsprechende Mitteilung per E-Mail (investor@medigene.com), wir
werden Sie dann von unserer Verteilerliste streichen.

(Ende)

Aussender: 
Medigene AG
Lochhamer Straße 11
82152 Planegg/Martinsried
Deutschland

Ansprechpartner: Medigene PR/IR 

Tel.: +49 89 2000 3333 01 

E-Mail: investor@medigene.com 

Website: www.medigene.de 

ISIN(s): DE000A1X3W00 (Aktie) 

Börse(n): Regulierter Markt in Frankfurt; Freiverkehr in Berlin, Düsseldorf, Hamburg,
Hannover, München, Stuttgart, Tradegate 
https://www.irw-press.at/prcom/images/messages/2024/74441/Planegg_medigene020524.001.png
NEWSLETTER REGISTRIERUNG: 


Aktuelle Pressemeldungen dieses Unternehmens direkt in Ihr Postfach: 
http://www.irw-press.com/alert_subscription.php?lang=de&isin=DE000A1X3W00

Mitteilung übermittelt durch IRW-Press.com. Für den Inhalt ist der Aussender
verantwortlich.

Kostenloser Abdruck mit Quellenangabe erlaubt.