Terns Pharmaceuticals, Inc. gab die Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit TERN-701 bei gesunden westlichen Freiwilligen bekannt. Bei der Studie handelt es sich um eine laufende offene Phase 1-Studie mit einer aufsteigenden Einzeldosis zur Bewertung der Pharmakokinetik (PK), der Nahrungsmittelwirkung, der Sicherheit und der Verträglichkeit von TERN-701 bei gesunden Erwachsenen. TERN-701 ist Terns?

firmeneigener, oraler, potenter, allosterischer BCR-ABL-Inhibitor, eine neuartige Therapieklasse für CML, die im Vergleich zu herkömmlichen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) mit aktiver Wirkstelle eine überlegene Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt hat. Die Phase-1-Studie mit einer aufsteigenden Einzeldosis (SAD) läuft in den Vereinigten Staaten und hat 32 gesunde Freiwillige in vier Dosis-Eskalations-Kohorten mit jeweils acht Teilnehmern aufgenommen, um PK, Nahrungsmitteleffekt sowie Sicherheit und Verträglichkeit bei Einzeldosen von 20 mg bis 160 mg zu untersuchen. Bei keiner Dosis wurden klinisch bedeutsame Veränderungen oder Trends bei den klinischen Labordaten, den Vitalzeichen oder den Elektrokardiogramm (EKG)-Parametern beobachtet.

Über den gesamten bisher verabreichten Dosisbereich war die PK von TERN-701 linear mit einer mittleren Halbwertszeit von 8 bis 12 Stunden. Bei den Dosierungen von 80 mg und 160 mg entsprach die Exposition von TERN-701 über 24 Stunden den auf der Grundlage präklinischer Daten1 vorhergesagten wirksamen Konzentrationen oder übertraf sie sogar. Dies steht im Einklang mit der beobachteten klinischen Aktivität und Sicherheit bei diesen Dosierungen in der laufenden Phase-1-Studie in China, die vom Partner Hansoh Pharmaceuticals durchgeführt wird. Insgesamt stimmte das PK-Profil von TERN-701 bei den westlichen Teilnehmern im Allgemeinen mit dem in der klinischen Phase-1-Studie bei chinesischen CML-Patienten beobachteten Profil überein.

Die Ergebnisse der Bewertung des Nahrungsmitteleffekts bei einer Dosis von 80 mg TERN-701 zeigten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Plasmaexposition (Fläche unter der Kurve, AUC), wenn das Medikament zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, im Vergleich zum nüchternen Zustand. Diese Ergebnisse unterstützen die potenzielle Verabreichung von TERN-701 mit oder ohne Nahrung, eine erste Differenzierung für TERN-701 als potenziell bester allosterischer BCR-ABL-Inhibitor seiner Klasse. Die Phase-1-Studie mit gesunden Probanden läuft weiter und wird mit der Aufnahme von 320-mg- und 400-mg-Dosis-Kohorten fortgesetzt.

Phase 1 der CARDINAL-Studie - Die CARDINAL-Studie ist eine globale, multizentrische, offene, zweiteilige klinische Studie der Phase 1 zur Untersuchung der Sicherheit, PK und Wirksamkeit von TERN-701 bei Teilnehmern mit bereits behandelter CML. Teil 1 ist der Dosis-Eskalations-Teil der Studie, in dem die einmal täglich verabreichte TERN-701-Monotherapie bei etwa 24-36 Erwachsenen mit CML untersucht wird, die in bis zu fünf Dosis-Kohorten aufgenommen werden. Die Teilnehmer haben CML in der chronischen Phase mit bestätigtem BCR-ABL und einer Vorgeschichte von Behandlungsversagen oder suboptimalem Ansprechen auf mindestens einen TKI der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib).

Teilnehmer, die eine vorherige TKI-Behandlung (einschließlich Asciminib) nicht vertragen, sind ebenfalls zugelassen. Die primären Endpunkte für Teil 1 sind das Auftreten von dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) während des ersten Behandlungszyklus sowie zusätzliche Messungen der Sicherheit und Verträglichkeit. Zu den sekundären Endpunkten gehören PK- und Wirksamkeitsbewertungen von TERN-701, wie z. B. hämatologische und molekulare Reaktionen, gemessen an der Veränderung der BCR-ABL-Transkriptspiegel gegenüber dem Ausgangswert.

Die Anfangsdosis beträgt 160 mg pro Tag mit Dosissteigerungen auf bis zu 500 mg pro Tag und der Option, eine niedrigere Dosis von 80 mg pro Tag zu erproben. Teil 2 ist der Dosisausweitungsteil der Studie, in den etwa 40 Patienten aufgenommen werden sollen, die nach dem Zufallsprinzip mit einer von zwei Dosen von TERN-701 pro Tag behandelt werden, die anhand der Daten aus Teil 1 ausgewählt werden. Der primäre Endpunkt des Dosisausweitungsteils der Studie ist die Wirksamkeit, gemessen an hämatologischen und molekularen Reaktionen. Zu den sekundären Endpunkten gehören Sicherheit, Verträglichkeit und PK.

Das übergeordnete Ziel der CARDINAL-Studie besteht darin, die optimale(n) Dosis(en) von TERN-701 auszuwählen, um eine potenzielle Zulassungsstudie für CML in der chronischen Phase durchzuführen. Die CARDINAL-Studie soll an Standorten in den USA, Europa und anderen weltweiten Gebieten von Terns durchgeführt werden.