Century Therapeutics gab bekannt, dass auf der AACR-Jahrestagung 2024 präklinische Daten der aus iPSC gewonnenen Zelltherapie-Plattform des Unternehmens vorgestellt wurden. Die Poster zeigen die umfassenden Fähigkeiten des Unternehmens in den Bereichen Reprogrammierung und Differenzierung von iPSC, Gene Editing, synthetische Biologie, Protein-Engineering und Computerbiologie. Das Unternehmen präsentierte neue Daten zur Weiterentwicklung der Allo-Evasion-Plattform durch die transgene Expression von HLA-G, die zusammen mit HLA-E den Schutz gegen die von natürlichen Killerzellen des Wirts vermittelte Abstoßung von iPSC-Zellen verstärken kann, die durch die Eliminierung der HLA-I- und HLA-II-Expression auch gegen die Erkennung durch T-Zellen immunisiert wurden.

Dieser verstärkte Schutz vor Abstoßung soll die Mehrfachdosierungsstrategie von Century ermöglichen, die die Dauer der Medikamentenexposition verlängert und so möglicherweise zu tieferen und dauerhafteren Reaktionen bei bedürftigen Patienten führt. Das Unternehmen präsentierte außerdem neue Daten zu einem neuartigen, dualen CAR für B-Zell-vermittelte Malignome, die eine vielversprechende In-vitro- und In-vivo-Zytotoxizität und Widerstandsfähigkeit gegen Antigenverlust zeigten und die nach Ansicht des Unternehmens das Potenzial der allogenen CAR-T-Zelltherapie über die derzeit verfügbaren Optionen in der Onkologie hinaus erweitern, die nur auf CD19 abzielen. Zusammen mit anderen wichtigen präklinischen Daten, die auf dem AACR vorgestellt wurden, unterstreichen die bisherigen Ergebnisse die einzigartigen Möglichkeiten der Genbearbeitung, des Protein-Engineerings und der Herstellung, die die Grundlage der allogenen Zelltherapie-Pipeline und -Plattform bilden.

Die Entdeckung eines neuartigen CD19xCD22 Dual-Targeting CAR für die Entwicklung einer iPSC-abgeleiteten Zelltherapie: Durch seine branchenführenden Entwicklungskapazitäten hat Century einen CD19xCD22 bispezifischen, CD22 biparatopischen chimären Antigenrezeptor (CAR) entwickelt, der in primäre T-Zellen transduziert wurde und in vitro und in vivo Maus-Xenograft-Modellen Zytotoxizität gegen CD19- und CD22-positive Tumorzellen sowie CD19-Knockout- und CD22-Knockout-Zelllinien zeigte. Dieses neuartige CAR wurde in iPSC-abgeleiteten gamma-delta T-Zellen entwickelt und getestet und zeigte in vitro Zytotoxizität gegen Tumorzellen. Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung eines CD19xCD22 bispezifischen CARs für die allogene Zelltherapie, um den Zugang für Patienten über CD19 CAR-T-Zelltherapien hinaus zu erweitern.

Die künstliche Expression von HLA-E und HLA-G schützt iPSC-abgeleitete Zellen vor der Abtötung durch primäre NK-Zellen: In dieser Studie konnte das Unternehmen zeigen, dass die Kombination aus HLA-E und HLA-G Expression die allogenen Arzneimittelprodukte am effektivsten vor der Eliminierung durch genetisch unähnliche Zellen schützt. Die Forscher untersuchten die Allo-Evasion von natürlichen Killerzellen (NK) durch iPSC-Zellen, die so manipuliert wurden, dass sie HLA-E und -G exprimieren. NK-Zellen verschiedener Spender exprimierten heterogene Kombinationen von HLA-E und -G Liganden. K562 und iPSC-Zellen, denen HLA-I fehlte, waren anfällig für die Abtötung durch PBMCs.

Die Überexpression von HLA-E und -G bot K562- und iPSC-Zellen Schutz vor allen getesteten Spendern. HLA-E bot mehr Schutz als HLA-G, und die Kombination von HLA-E und -G war am wirksamsten. Wenn eine genetisch unähnliche HLA-Klasse-I-Proteinfamilie deletiert wird, um eine durch T-Zellen vermittelte Transplantatabstoßung zu verhindern, kann die Expression der stärker konservierten HLA-E und -G allogene Präparate wirksam vor der Eliminierung schützen.

Das Unternehmen ist der Ansicht, dass diese Daten die firmeneigene Allo-Evasion?-Technologie und ihr Potenzial, sich der Identifizierung durch das Wirtsimmunsystem zu entziehen, weiter untermauern. Dies würde eine wiederholte Verabreichung ohne Abstoßung ermöglichen, die Persistenz der Zellen während des Behandlungszeitraums erhöhen und möglicherweise zu tieferen und dauerhafteren Reaktionen führen. Screening von iPSC-Linien auf optimale Merkmale der Differenzierung in Immuneffektorzellen für klinische Programme: Century erläuterte die genomische Charakterisierung seiner klinischen PBMC- und Gamma-Delta-T-Zelllinien (PiPSCs bzw. TiPSCs), die von iPSCs stammen.

Das Unternehmen hat diese Zelllinien von mehreren Spendern erfolgreich reprogrammiert und sie mit Hilfe seiner genomischen Charakterisierungspipeline analysiert und auf der Grundlage potenzieller genetischer Verbindlichkeiten in eine Rangfolge gebracht, um die für die klinische Entwicklung am besten geeigneten Linien zu bestimmen. Anschließend wurden mehrere Linien identifiziert und iPSC und TiPSC erfolgreich zu Immuneffektorzellen differenziert. d35 iT-Zellen wiesen unterschiedliche Phänotypen, Erträge und Funktionen auf.

Diese Linien können dann in Effektorzellen spezialisiert werden, die eine erhöhte Funktionalität aufweisen und unter anderem für Autoimmunerkrankungen und onkologische Indikationen geeignet sind. Nach der Differenzierung untersuchte Century die Linien weiter auf ihre In-vitro-Zytotoxizität und ihre Persistenz nach dem Target-Engagement und entdeckte so diejenigen, die sich am besten für die weitere klinische Entwicklung eignen. Entdeckung einer neuartigen NECTIN4 iPSC-Zelltherapie für die Behandlung solider Tumore: Century entwickelt eine aus iPSC abgeleitete Zelltherapie, die auf NECTIN4 abzielt, einen etablierten Biomarker, der mit der Krebsentstehung, einer schlechteren Prognose und dem Schweregrad der Erkrankung in Verbindung gebracht wird, für die Behandlung von NECTIN4-exprimierenden soliden Tumoren.

In diesen präklinischen Studien identifizierte Century neuartige Single-Domain-Antikörper (VHH), die an mehrere Epitope auf der extrazellulären Domäne von NECTIN4 binden. Die VHH-Antikörper wurden in CAR-Formaten entwickelt und hinsichtlich ihrer Expression, Zellaktivierung durch Antigenbindung und zytotoxischer Aktivität in primären T-Zellen charakterisiert. Ausgewählte Binder zeigten ihre Wirksamkeit in mehreren CAR-Formaten in primären T-Zellen in einem Maus-Xenograft-Modell mit OVCar-3-Tumorzellen.

Die führenden CARs, die in primäre T-Zellen eingebracht wurden, zeigten eine ähnliche Tumorhemmung wie ein Referenz-CAR mit dem Antikörper ASG-5ME (Enfortumab) als NECTIN4-Binder. Die CARs wurden in iPSC-abgeleitete iNK- und iT-Zellen von Century eingebracht und zeigten eine zytotoxische Aktivität gegen eine Reihe von Zelllinien mit einer unterschiedlichen Expression von NECTIN4 auf der Zelloberfläche. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass diese Ergebnisse die Weiterentwicklung des führenden NECTIN4-Binders von Century für die Entwicklung einer aus iPSC abgeleiteten Zelltherapie zur Behandlung von NECTIN4-positiven soliden Tumoren unterstützen.