Homology Medicines, Inc. gab den aktuellen Stand der Rekrutierung und des Standortes der pheEDIT Phase 1 Gentherapie-Studie mit HMI-103 für Phenylketonurie (PKU) und der juMPStart Phase 1 Gentherapie-Studie mit HMI-203 für das Hunter-Syndrom (MPS II) bekannt. In der pheEDIT-Studie wurde kürzlich der erste Teilnehmer behandelt, weitere Teilnehmer befinden sich im Screening. Homology rechnet damit, Mitte des Jahres 2023 erste Daten aus der Studie vorlegen zu können.

Es gibt neun aktive klinische Prüfzentren und weitere werden voraussichtlich im Laufe des Jahres 2023 eröffnet. Die juMPStart-Studie hat fünf klinische Zentren in den USA und Kanada, weitere sollen folgen, und erste Daten werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2023 erwartet. Homology stellte neue präklinische Daten vor, die das in den Studien pheEDIT und juMPStart eingesetzte Immunsuppressionsschema unterstützen.

Bei nicht-menschlichen Primaten (NHPs) verringerte die Verwendung eines prophylaktischen T-Zell-Inhibitors in Kombination mit Steroiden die Reaktion auf neutralisierende Antikörper (nAb) gegen den AAVHSC-Vektor und erhöhte die mRNA-Expression im Vergleich zu NHPs, die diese Behandlung nicht erhielten, und zu NHPs, die jeden Wirkstoff allein erhielten. Homology plant, diese Daten auf einer bevorstehenden wissenschaftlichen Konferenz zu präsentieren. Aufbauend auf dem einzigartigen Wirkmechanismus des Gene-Editing-Kandidaten HMI-103 präsentierte Homology präklinische Daten zur Wirksamkeit.

HMI-103 wurde entwickelt, um durch homologe Rekombination das PAH-Gen und einen leberspezifischen Promotor in das Genom zu integrieren und die PAH-Expression in allen transduzierten Leberzellen zu maximieren. Im präklinischen PKU-Modell war das murine Surrogat von HMI-103 zehnmal wirksamer als der nicht integrierende Gentherapievektor HMI-102. Im Jahr 2023 plant Homology, seine Pipeline an genetischen Arzneimitteln voranzutreiben, einschließlich der Durchführung von IND-befähigenden Studien für HMI-104, einem einmaligen GTx-mAb-Entwicklungskandidaten für die Behandlung von paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH).

Das Unternehmen konzentriert sich auch auf die Bemühungen, den optimierten Gentherapiekandidaten HMI-204 zur Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie (MLD) zu verpartnern, und plant in Kürze, erstmals präklinische Daten aus dem Programm vorzulegen. Das Unternehmen wird weiterhin mit Oxford Biomedica Solutions zusammenarbeiten, dem AAV-Herstellungs- und Innovationsunternehmen, das Homology zusammen mit Oxford Biomedica gegründet hat und das die Programme von Homology beliefert. Oxford Biomedica Solutions hat kürzlich bekannt gegeben, dass seine Plattform qualitativ hochwertige Titer von E15 vg/L produziert und einen Anteil von über 90% vollständig intakter Vektoren erreicht hat. Homology führt eine offene klinische Dosis-Eskalationsstudie der Phase 1 durch (die so genannte pheEDIT-Studie).

HMI-103 ist ein einmaliger, in vivo, nukleasefreier Gene Editing-Kandidat für PKU, der den natürlichen DNA-Reparaturprozess des Körpers, die homologe Rekombination, nutzt, um das krankheitsverursachende Gen durch ein funktionelles Gen und einen leberspezifischen Promotor zu ersetzen und die PAH-Expression in allen transduzierten Leberzellen zu maximieren. PKU ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung, die durch eine Mutation im PAH-Gen verursacht wird. PKU führt zu einem Funktionsverlust des Enzyms Phenylalaninhydroxylase, das für den Stoffwechsel von Phe, einer Aminosäure, die ausschließlich über die Nahrung aufgenommen wird, verantwortlich ist.

Unbehandelt kann sich Phe in toxischen Mengen im Blut anreichern und zu fortschreitenden und schweren neurologischen Beeinträchtigungen führen. Derzeit gibt es keine Behandlungsmöglichkeiten für PKU, die auf die zugrunde liegende genetische Ursache der Krankheit abzielen. Nach Angaben der National PKU Alliance sind in den USA fast 16.500 Menschen von PKU betroffen, und jedes Jahr wird die Krankheit bei etwa 350 Neugeborenen diagnostiziert.

Die weltweite Prävalenz der PKU wird auf 50.000 Menschen geschätzt. Homology führt eine offene klinische Dosis-Eskalationsstudie der Phase 1 durch (die sogenannte juMPStart-Studie). HMI-203 ist ein einmaliger, in vivo Gentherapie-Kandidat für das Hunter-Syndrom, bei dem einer der AAVHSC-Vektoren von Homology verwendet wird, um funktionelle Kopien des Iduronat-2-Sulfatase (IDS)-Gens in mehrere Organe zu bringen, in denen Kopien des Gens fehlen oder mutiert sind.

Das Hunter-Syndrom ist eine seltene, X-chromosomale lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im IDS-Gen verursacht wird. Das IDS-Gen ist für die Produktion des I2S-Enzyms verantwortlich, das große Zuckermoleküle oder zellulären Abfall, so genannte Glykosaminoglykane (GAGs), abbaut. Das schwere Hunter-Syndrom führt zu einer toxischen lysosomalen Anhäufung von GAGs, die eine fortschreitende Schwächung und einen Rückgang der intellektuellen Funktionen verursacht. Das Hunter-Syndrom tritt bei etwa 1 von 100.000 bis 1 von 170.000 Männern auf, und die schwere Form führt zu einer Lebenserwartung von 10 bis 20 Jahren.