Vincerx Pharma, Inc. präsentierte auf der Jahrestagung 2023 der American Association for Cancer Research (AACR) ein Poster mit präklinischen Daten zur Behandlung mit VIP236 als Monotherapie in PDX- und metastasierenden PDX-Mausmodellen für verschiedene Tumorarten. VIP236 ist der erste SMDC seiner Klasse mit einem maßgeschneiderten Design zur effizienten Behandlung von Patienten mit aggressivem und metastasierendem Krebs. VIP236 bindet an das aktivierte a V b3-Integrin, was eine spezifische Ansiedlung im Tumor ermöglicht, und wird effizient durch neutrophile Elastase (NE) gespalten.

Beide Proteine sind in der Mikroumgebung des Tumors (TME) vorhanden, werden in fortgeschrittenen metastatischen Tumoren stark exprimiert und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Die krebshemmende Wirkung tritt nach einer spezifischen und gezielten Freisetzung einer optimierten CPT-Nutzlast durch NE im TME ein. Sobald die optimierte CPT-Nutzlast in die Zelle eindringt und sich dort anreichert, hemmt sie die Topoisomerase 1 (TOP1), verursacht DNA-Schäden und führt zum Zelltod.

Die neuartige optimierte CPT-Nutzlast von VIP236 wurde für eine hohe Permeabilität mit geringem aktiven Efflux-Potenzial entwickelt, um die durch den Transporter vermittelte Resistenz zu überwinden, die bei SN38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, das ebenfalls ein CPT ist, beobachtet wurde. Die Posterpräsentation mit dem Titel VIP236: A small molecule drug conjugate with an optimized camptothecin payload has significant activity in patient derived and metastatic cancer models (VIP236: Ein niedermolekulares Arzneimittelkonjugat mit einer optimierten Camptothecin-Nutzlast hat eine signifikante Aktivität in von Patienten abgeleiteten und metastasierenden Krebsmodellen), präsentiert von Dr. Beatrix Stelte-Ludwig, Vincerx Pharma GmbH, Monheim, Deutschland, umfasst: In einem orthotopen PDX-Modell für metastasierenden Brustkrebs zeigte die immunhistochemische Analyse einen Anstieg der Avß3- und Elastase-Färbung nach der Behandlung mit VIP236, während die TOP1-Expression stabil blieb. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass VIP236 eine potenzielle antineoplastische Wirkung bei verschiedenen fortgeschrittenen und metastasierenden Krebsarten hat.

Der Wirkmechanismus des optimierten CPT von VIP236 ist durch die Hemmung von TOP1 gekennzeichnet, was zu DNA-Schäden und letztlich zum Zelltod führt. Die DNA-Schäden können durch die Phosphorylierung von ?H2Ax gemessen werden. Die zeit- und behandlungsabhängige Phosphorylierung von ?H2Ax-Zellen aus dem von der SNU16-Zelllinie abgeleiteten Mausmodell bestätigte die zielgerichtete TOP1-Hemmung durch die freigesetzte optimierte CPT-Nutzlast von VIP236 und die anschließende DNA-Schädigung.

VIP236 war in einem PDX-Modell für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) wirksam, mit dauerhaften CRs. In PDX-Kolon-, Nieren- und TNBC-Modellen wurden partielle Reaktionen und stabile Erkrankungen beobachtet. Darüber hinaus bewirkte die Behandlung mit VIP236 eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums in einem PDX-CRC-Lebermetastasenmodell und eine signifikante Verringerung der Lungen- und Hirnmetastasen in einem PDX-orthotopen TNBC-Modell.

Der Rückgang der Hirnmetastasen deutet darauf hin, dass VIP236 die Blut-Hirn-Schranke erfolgreich durchdringen konnte. In Magen-PDX-Krebsmodellen zeigte die Behandlung mit VIP236 eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zu dem zugelassenen Anti-HER2-ADC ENHERTU® (Trastuzumab Deruxtecan), unabhängig von der HER2-Expression. Ähnliche Ergebnisse wurden in einem von einer Zelllinie abgeleiteten Mausmodell (HER2neg SNU16) beobachtet.

VIP236 wird derzeit in einer ersten Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht (NCT05712889).