Alphamab Oncology gab auf der Jahrestagung der European Society of Medical Oncology (ESMO), die vom 20. bis 24. Oktober in Madrid, Spanien, stattfand, die Ergebnisse von vier Studien mit dem PD-L1/CTLA-4 bispezifischen Antikörper KN046 bekannt. KN046-201 ist eine offene, multizentrische, kohortenübergreifende und einarmige klinische Studie der Phase II, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von KN046 bei der Behandlung von NSCLC untersucht wird. Das Unternehmen hatte zuvor die Wirksamkeit und Sicherheit von KN046 plus Chemotherapie bei fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-sensitiver Mutation gezeigt, der nach der Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) der Kohorte D fortgeschritten war. Hier berichtete das Unternehmen die aktualisierten Überlebens- und Sicherheitsdaten.

In Kohorte D wurden Patienten mit einer EGFR-sensitiven Mutation (Ex19del oder L858R) eingeschlossen, bei denen eine vorherige EFGR-TKI-Behandlung ohne platinbasierte Chemotherapie versagt hatte. Alle eingeschlossenen Patienten erhielten KN046 5mg/kg Q3W in Kombination mit einer Chemotherapie (Pemetrexed, 500 mg/m2, Q3W und Carboplatin AUC5, Q3W). Vom 7. Januar 2020 bis zum 17. Dezember 2021 wurden 26 Patienten mit metastasiertem NSCLC in die Studie aufgenommen.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,8 Monate (95% CI, 13,0, 19,5) zum Zeitpunkt des Datenstopps am 30. Juli 2022. Bei allen 26 Patienten betrug die ORR 26,9% (7/26, 95% CI, 11,6,47,8) und 5 Patienten hatten eine Tumorschrumpfungsrate =50%. Die DCR betrug 84,6% (22/26, 95% CI, 65,1, 95,6%) mit 7 PR und 15 SD.

Die CBR lag bei 38,5% (10/26, 95% CI, 20,2, 59,4). Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) lag bei 5,5 Monaten (95% CI, 4,2, 6,8) und das mediane Gesamtüberleben (mOS) bei 20,2 Monaten (95% CI, 11,5, -). Die 12-Monats-OS-Rate betrug 65,29% (95% KI, 42,16, 81,02).

Was die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) betrifft, so traten bei 15 (57,7%) der 26 Probanden TRAE des Grades 3 oder höher auf, die auf die Chemotherapie oder KN046 zurückzuführen waren. Die häufigsten (=10%) TRAEs waren Anämie (11/26 [42,3%]), erhöhte AST (11/26 [42,3%]), erhöhte ALT (9/26 [34,6%]), infusionsbedingte Reaktion (8/26 [30,8%]), etc. KN046 zeigte ermutigende Wirksamkeitsergebnisse, insbesondere in Bezug auf das Überleben und ein günstiges Sicherheitsprofil bei fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-sensitiver Mutation, der nach EGFR-TKI(s) fortgeschritten war.

Weitere Studien sind erforderlich, um die klinischen Ergebnisse zu bestätigen. KN046-CHN-001 und KN046-201 untersuchten die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von KN046 bei NSCLC. Das Unternehmen präsentiert die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von KN046 in dieser Patientengruppe aus KN046-CHN-001 und Kohorte C von KN046-201.

Die in Frage kommenden Patienten hatten NSCLC, der nach ICI(s) und platinbasierter Chemotherapie fortgeschritten war. Patienten mit EGFR-Mutation und/oder ALK-Translokation wurden ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten KN046 (26 mit 5 mg/kg Q2W, 2 mit 5 mg/kg Q3W, 2 mit 300mg Q3W und 1 mit 3 mg/kg Q2W) als intravenöse Infusion.

Zwischen dem 19. April 2019 und dem 13. Juli 2020 wurden 31 Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), bei denen ICI(s) und platinbasierte Chemotherapie versagt hatten, in die Studie aufgenommen. Zum Stichtag 30. Juli 2022 für KN046-201 und 31. August 2021 für KN046-CHN-001 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 25,0 Monate (95% CI, 24,4, NE). Bei allen 31 Patienten betrug die ORR 3,2% (1/31, 95% CI, 0,1, 16,7), die Krankheitskontrollrate (DCR) 38,7% (12/31, 95% CI, 21,8, 57,8), die klinische Nutzenrate (CBR) 16,1% (5/31, 95% CI, 5,5, 33,7%).

Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) lag bei 2,8 Monaten (95% CI, 1,8, 3,7) und das mediane Gesamtüberleben (mOS) bei 13,3 Monaten (95% CI, 6,5, 17,5). Die 12-Monats-OS-Rate betrug 54,8% (95% KI, 35,97, 70,26). Was die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) anbelangt, so traten bei 7 (22,6%) der 31 Probanden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) vom Grad 3 oder höher auf.

Die am häufigsten berichteten TRAEs des Grades 3 oder höher waren Anämie (9,7%), febrile Neutropenie (3,2%), Müdigkeit (3,2%) usw. KN046 wurde gut vertragen und zeigte bei NSCLC-Patienten, bei denen eine vorherige ICI-Therapie versagt hatte, einen ermutigenden Nutzen für das Überleben. Weitere Studien sind erforderlich, um die klinischen Ergebnisse zu bestätigen.

KN046 in Kombination mit einer Platin-Doublett-Chemotherapie als 1L-Behandlung für metastasierten NSCLC hatte in der vorangegangenen klinischen Studie eine vielversprechende Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt. KN046-209 ist eine laufende, multizentrische, offene Phase-II-Studie, an der behandlungsnaive Patienten mit PD-L1-positivem (TPS=1%) lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) teilnehmen. Die Studie sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von KN046 in Kombination mit Axitinib untersuchen.

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR). Hierin stellt das Unternehmen die vielversprechenden vorläufigen Daten der Kombination von KN046 mit Axitinib als 1L-Behandlung von NSCLC vor. Es wurden 38 Probanden eingeschlossen.

86,8 % waren männlich. 86,8 % (33/38) waren im Stadium IVa oder IVb. Der Anteil der Probanden mit einer PD-L1-Expression =50% war niedriger (26,3%) als zuvor berichtet (etwa 40%).

In der Wirksamkeitsanalyse betrug die ORR 58,6% (17/29, 95% CI: 38,936, 76,476). Patienten mit einer höheren PD-L1-Expression wiesen eine höhere objektive Ansprechrate auf. Die mediane PFS-Nachbeobachtungszeit betrug 4,172 Monate (1,413, 6,867).

Das mPFS betrug 8,345 Monate (95% CI: 5,454, NE), was unreif ist. Das mOS wurde nicht erreicht. Die Inzidenz von KN046-bedingten TRAE lag bei 78,9% (30/38).

Die Inzidenz von irAE lag bei 15,8% (6/38). Nur 2 Probanden hatten irAE des Grades =3. Es gab keinen KN046-bedingten Todesfall.

Die Häufigkeit von KN046-bezogenen CTCAE Grad =3 TRAE betrug 23,7% (9/38). Die häufigste TRAE war AST erhöht 7,9% (3/38), ALT erhöht 5,3% (2/38), Durchfall 5,3% (2/38). KN046 in Kombination mit Axitinib ist gut verträglich und hat vielversprechende Wirksamkeits- und Sicherheitssignale in der 1L-Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC gezeigt. Die 2. Phase der Rekrutierung läuft und eine Phase III RCT für NSCLC-Patienten in der Erstlinie ist geplant, um die Kombination von KN046 und Axitinib als praktikable chemiefreie Option zu bestätigen.

KN046-205 war eine prospektive, multizentrische, einarmige klinische Studie der Phase 2, um die Wirksamkeit und Sicherheit von KN046 bei Patienten mit = 2l R/M Thymuskarzinom zu untersuchen. Alle Probanden erhielten intravenös eine Dosis von 5mg/kg Q2W, bis der Tumor fortschritt oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Das Ansprechen des Tumors wurde alle 8 Wochen gemäß RECIST 1.1 bewertet. Die objektive Ansprechrate (ORR), die von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) bewertet wurde, war der primäre Endpunkt. Zum Stichtag (30. August 2023) waren 48 Probanden eingeschlossen.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 21,5 Monate (IQR: 16,7, 24,8). Bei 45 Probanden wurde der Tumor nach Studienbeginn untersucht. Das objektive Ansprechen lag bei 15,6% (95% CI: 6,5%, 29,5%) und die klinische Nutzenrate (CBR) bei 31,1% (95%CI: 18,2%, 46,7%).

Die mediane Dauer des Ansprechens (mDoR) betrug 14,7 Monate (95%CI: 1,9, NE), und das progressionsfreie Überleben lag bei 3,9 Monaten (95% CI: 1,3, 11,3). Das Gesamtüberleben wurde nicht erreicht, und die 12-Monats-Überlebensrate und die 24-Monats-Überlebensrate lagen bei 92,4% (95%CI: 78,3%, 93,5%) bzw. 72,1% (95%CI: 53,8%, 84,4%). Es wurden 16 Patienten mit TPS = 1% in die Studie aufgenommen.

Die ORR und CBR lagen bei 18,8% (95% CI: 4,1%, 45,7%). Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) jeglichen Grades waren Hautausschlag (18/48, 37,5%), erhöhte AST-Werte (15/48, 31,3%), erhöhte ALT-Werte (13/48, 27,1%) und Anämie (22,9%).