Spruce Biosciences, Inc. berichtete über die Ausgangscharakteristika der Patienten, die an den klinischen Studien CAHmelia-203 und CAHmelia-204 zu Tildacerfont zur Behandlung der klassischen kongenitalen adrenalen Hyperplasie (CAH) bei Erwachsenen teilnahmen.
CAH ist eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit, die durch eine Mutation in dem Gen verursacht wird, das für ein Enzym kodiert, das für die Synthese wichtiger Nebennierenhormone notwendig ist. Bei CAH-Patienten ist der Körper nicht in der Lage, Cortisol zu produzieren, was zu schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen führt. Das Fehlen von Cortisol verändert den normalen Rückkopplungszyklus der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und führt zu einer übermäßigen Sekretion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH), einer Hyperplasie der Nebenniere und folglich zu einer hohen Androgenproduktion in der Nebenniere. Infolgedessen leiden CAH-Patienten an vorzeitiger Pubertät, eingeschränkter Fruchtbarkeit, Hirsutismus, Akne, der Entwicklung von Nebennierenresttumoren und einer eingeschränkten Lebensqualität sowie bei Frauen zusätzlich an virilisierten Genitalien und Menstruationsunregelmäßigkeiten. Derzeit besteht die einzige Möglichkeit, die Produktion überschüssiger Androgene bei CAH-Patienten herunterzuregulieren, in der Verabreichung supraphysiologischer Dosen von Glukokortikoiden, die spezifische Nebenwirkungen haben, darunter ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Kleinwuchs, Osteoporose, dünner Haut, Magen-Darm-Erkrankungen und einer geringeren Lebenserwartung. Tildacerfont ist ein potenter und hochselektiver, nichtsteroidaler, einmal täglich oral einzunehmender Antagonist des CRF1-Rezeptors, des Rezeptors für den Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF), ein Hormon, das vom Hypothalamus ausgeschüttet wird. Der CRF1-Rezeptor wird reichlich in der Hypophyse exprimiert, wo er der wichtigste Regulator der HPA-Achse ist. Durch die Blockierung des CRF1-Rezeptors hat Tildacerfont das Potenzial, den unkontrollierten Cortisol-Rückkopplungsregulationsweg bei CAH anzugehen und im Gegenzug die Produktion von ACTH in der Hypophyse zu reduzieren, wodurch die Menge des von der Nebenniere produzierten Androgens begrenzt wird. Durch die Kontrolle überschüssiger Nebennieren-Androgene über einen unabhängigen Mechanismus hat Tildacerfont das Potenzial, die unerwünschten klinischen Symptome, die mit einer hohen Androgenexposition einhergehen, zu reduzieren und könnte es den behandelnden Ärzten auch ermöglichen, die supraphysiologischen Glukokortikoid-Dosen, die CAH-Patienten verabreicht werden, auf nahezu physiologische Werte zu senken. Tildacerfont wurde in neun abgeschlossenen klinischen Studien an mehr als 200 Probanden untersucht, die es im Allgemeinen gut vertragen haben. In den abgeschlossenen Studien wurden keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tildacerfont gemeldet. CAHmelia-203 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, dosisabhängige klinische Studie der Phase 2b, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Tildacerfont bei Erwachsenen mit klassischer CAH und stark erhöhten A4-Werten bei Studienbeginn unter stabiler Glukokortikoid-Dosierung untersucht wird. An dieser klinischen Studie nahmen 96 Patienten mit erhöhten A4-Werten teil. In den ersten sechs Wochen erhalten die Patienten ein verblindetes Placebo, um die Einhaltung ihrer bestehenden Glukokortikoidtherapie zu überprüfen. Patienten, die am Ende dieses Zeitraums weiterhin alle Zulassungskriterien erfüllen, nehmen an einer dreiteiligen Behandlungsphase teil. Während des placebokontrollierten Behandlungszeitraums erhalten die Patienten randomisiert und verblindet einmal täglich Placebo, 50 mg, 100 mg oder 200 mg Tildacerfont. Die Dosierung in der placebokontrollierten Behandlungsphase wird für 12 Wochen fortgesetzt. Der primäre Endpunkt der klinischen Studie ist die prozentuale Veränderung des A4-Wertes vom Ausgangswert bis zur Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten gehören der Anteil der Patienten, bei denen die 17-OHP- und A4-Werte innerhalb des Ziel- bzw. Normalbereichs liegen, sowie die Veränderung des Läsionsvolumens der TARTs bei Männern. Im Anschluss an die placebokontrollierte Behandlungsphase erhalten alle Patienten Tildacerfont nach einem Dosis-Eskalationsprotokoll, das eine Dosissteigerung auf 200 mg einmal täglich über 12 Wochen ermöglicht. Nach der 12-wöchigen Dosis-Eskalationsphase erhalten alle Patienten Tildacerfont in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich für weitere 46 Wochen. Patienten, die unter einer supraphysiologischen Glukokortikoid-Behandlung eine Kontrolle von A4 erreichen, haben die Möglichkeit, ihre Glukokortikoid-Dosierung in der Open-Label-Phase gemäß einem im Protokoll festgelegten Algorithmus zu reduzieren. Weitere Endpunkte sind klinische Ergebnisse sowie von Patienten und Ärzten berichtete Ergebnisse. CAHmelia-204 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tildacerfont bei der Reduzierung des supraphysiologischen Glukokortikoidverbrauchs bei etwa 90 Erwachsenen mit klassischem CAH bei Patienten, die supraphysiologische Glukokortikoiddosen mit normalen oder nahezu normalen A4-Werten bei Studienbeginn erhalten. Diese klinische Studie ist in zwei Teile gegliedert. Im ersten Teil der klinischen Studie werden die Patienten randomisiert und erhalten 24 Wochen lang einmal täglich 200 mg Tildacerfont oder Placebo. Im zweiten Teil der klinischen Studie erhalten alle Patienten 52 Wochen lang einmal täglich 200 mg Tildacerfont in offener Dosierung. Während der gesamten Studie werden die Glukokortikoide nach einem vorab festgelegten Algorithmus auf den niedrigstmöglichen Wert (physiologische Ersatzwerte) reduziert, solange die Patienten auf der Grundlage von Standard-Biomarkern und klinischen Bewertungen gut kontrolliert sind. Der primäre Endpunkt dieser klinischen Studie ist die absolute Veränderung der täglichen Glukokortikoiddosis in Hydrokortisonäquivalenten (HCe) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24. Die prozentuale Veränderung der Glukokortikoiddosis vom Ausgangswert bis Woche 24 wird als sekundärer Endpunkt bewertet. Die mediane kumulative GC-Gesamtdosis (HCe) in Woche 24, die Veränderung der Insulinresistenz in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert und die prozentuale Veränderung des Gewichts in Woche 24 und nach 52 Wochen Tildacerfont-Behandlung gegenüber dem Ausgangswert werden ebenfalls als sekundäre Endpunkte bewertet. Die Auswirkungen auf die Insulinresistenz, das Gewicht, den Taillenumfang und die Knochenmineraldichte nach 52 Wochen Tildacerfont-Behandlung werden als explorative Endpunkte bewertet.